De Oude Stationsstraat is ontstaan toen Arnhem in 1845 zijn eerste station kreeg. Vergeleken met het huidige station lag dat ongeveer 100 meter oostelijker naar de Zijpse poort toe.
Nadat het tweede station was gebouwd, in 1869, werd de Oude Stationsstraat een alternatieve route vanaf het Willemsplein naar het station.

Aan die straat werd onder meer, in 1924 de gereformeerde Westerkerk gebouwd en vanaf 1970 ook een parkeergarage.
Een bijzondere gebouw was het oude stationspostkantoor, dat in 1887 was gebouwd naar ontwerp van rijksbouwmeester C.H. Peters. Dit postkantoor werd in 2006 afgebroken om plaats te maken voor het tijdelijke station. Daarna werd het opnieuw opgebouwd aan de Klarendalseweg en is het nu het onderkomen van restaurant Station Klarendal.

Na 1970 werd de straat steeds rommeliger met de achterzijden van diverse hotels.

In het masterplan voor Arnhem Centraal kreeg de Oude Stationsstraat de functie van belangrijkste toevoerweg vanuit het station naar het centrum.

In 2015 werd hier de bioscoop Pathé geopend.